精华导读
1.对于普通人来说，阿尔茨海默症可怕在哪里？
2.为什么科学家们就是无法攻克老年痴呆的难题？
3.实验表明，肠道菌失衡导致阿尔茨海默症
4.干预肠道菌群，治疗老年痴呆的希望
5.如何预防老年痴呆？
不管从事什么行业，相信很多人都在前几天的朋友圈刷到多条内容几乎一致的新闻，新闻的内容就是，由我国自行研发的新药“九期一”上市了，打破了关于阿尔茨海默症不可治疗的神话。
对于很多人来说，这个新闻可能只是个一闪过过的标题，无足轻重。甚至于老年痴呆这个词儿，最多也只能和电视剧挂上钩。当苏大强抱着一堆学习资料，忘记家人的时候，很多人才松口气，这老家伙终于可以不再折腾了。
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肯定有人问，每年都有很多新药出来，没必要这么鸡冻吧？错！它的意义甚至不亚于举办08年奥运会和载人航天成功登月。
还没有哪个公号给出这个药为什么牛逼的解读，今天HT团队就从三个方面好好科普一下。这样大家不仅聊天资本又多了一些，说不定还能救你和家人的命。
恐怖：
阿尔茨海默症，究竟有多可怕？
遗憾：
17年全球研发，竟没一款新药！
希望：
脑病肠道菌治，未来医药的曙光。
阿尔茨海默症，
究竟多可怕？
说一个身边的真事儿。
因为每天早晚要遛狗，我在小区里也算认识了不少“狗友”。其中一位大爷，是一条叫作“来福”的主人。尴尬的是，我到现在都不知道姓名。老人家每次见面都会问，你这狗叫什么名字，今年多大了？接下来就会说，我们家来福很乖，从来不乱叫，每天早上要吃两个鸡蛋。
每次都一样，日复一日，每次的见面就像我俩从未见过。这样的事情发生过四五次以后，我开始莫名有些烦躁，以至于现在远远见到老人和狗过来，我都会带豆豆刻意避开。
我大致推断，老人现在应该处于老年痴呆的中期。我和他没有任何关系，很难知道老人的亲人怎么和他沟通。真正的孤独，一点不可耻，只会让人望而却步。
什么是阿尔茨海默症？
阿尔茨海默症（Alzheimer’sdisease，AD），俗称老年痴呆，因为年德国医生阿尔茨海默发现而得名，属于最典型的神经退行性脑疾病。
多发于老年，临床表现主要有记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍，且随年龄和病情的增加而加重。
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不可逆的疾病
提起神经退行性疾病，大多数人比较陌生。但如果说到具体有哪些疾病，不少人又会恍然大悟。除了今天的主角AD，同样出名的还有帕金森（PD），渐冻症（又名肌萎缩侧索硬化症ALS）以及在中学课本上就见（听）到过的亨廷顿舞蹈症（HD）。
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这一大类疾病的共同特征就是，病程不可逆。什么意思呢？一旦发病，只能延缓病情，无法也无药根治。只能眼睁睁的看着，病情一步步的恶化下去，而自己却束手无策。
从犯病的第一天起，你所有的记忆就开始一步步的被“格式化”。被擦除掉的记忆，再也无法找回。你的早恋，你的初恋，你的暗恋，好像从来没有发生过，最后生无可恋。
精神上的摧残，比病情本身更让人绝望和悲哀，想都不敢想。
人人都可能犯病
根据世界卫生组织的统计，全球的阿尔茨海默症患者约为万人。接下来的十年内，预计患病人数将增至万。换个说法，也就是每隔3秒，地球上就会新增一位阿尔茨海默症患者。
而咱们更是“大国”。年统计显示，我国患病人数高达万。60岁以上的老年人，每个人中就有5-7个人患上阿尔茨海默症。问题是我国已经进入老龄化社会，国家统计局的人口统计显示，到年末，60周岁及以上人口已经达到万人（2.5亿人），占总人口的17.9%。
不敢想象到年，我们80后都已经进入老年人行列，全国的60岁人口数量将达到恐怖的4.8亿。到时候，大街上都是早已忘记一切的我们，戴着福利院绑定的手环，左顾右盼，会是怎样的场景。
长达17年
全球没有一款新药
处在生物和医疗科技日益先进的今天，基因修复，靶向治疗，细胞免疫疗法，微生物组干预，这些高精尖技术从概念一步步走向临床。但从没有哪个疾病，能让科学家们如此束手无策，如果有，老年痴呆必然排在榜首。
年，美国药物生产商与研究协会（RhRMA）发布了关于阿尔茨海默症药物的研发报告。令人惋惜的是，从年到年的20年期间，关于阿尔茨海默症的药物临床高达次，但却只有4种新药被批准用来治疗。
图中四种批准的药物分别是年：卡巴拉汀，
年：加兰他敏，年：盐酸美金刚；
年：美金刚/多奈哌齐。图片来源于RhRMA
即使是这四种批准上市的药物（多奈哌齐其实都不能叫新药了），效果也是完全不容乐观，因为它们都暂时只能对症治疗，根本不能阻止病情发展。比如目前最常用的美金刚（或联合多奈哌齐），通过组织受体过度激活，减少神经元损伤。而更早之前开发的加兰他敏等，依靠的是增加神经递质，减缓症状。
打个容易理解的比方。好比你因为细菌感染而发烧，吃了退烧药，能保证温度暂时降下来，但对于感染和发炎的病情，没有一点帮助。
而背后的根本原因，是AD的发病机制实在过于复杂。
真正发病机制没搞清
到今天为止，仍然没人能说得清阿尔茨海默症的真正成因。
对于科学家来说，这真的太要命。比如同为神经退行性疾病的亨廷顿舞蹈症，即使无法治疗，但能找到真正的致病原因--单基因（HTT）突变和无序折叠导致。即使是基因突变的疑难病症，一旦找到病根儿，显然就更容易找到方法和答案。比如做在模式动物身上转基因或者基因敲除。
而AD远不是这样。目前科学家已知的两个病理特征是：
第一：大脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积，形成斑块。
第二：Tau蛋白过磷酸化，造成神经纤维纠缠，严重的神经元丢失。
上面提到的所有药物，都是针对上面两个“特征”开发的，因为病因是什么，科学家都不知道，甚至可以说，科学家对大脑的工作机制还是了解的太少。
不只是病因复杂。这种情绪和认知类疾病，很难用传统的小鼠做实验，也无法建立合适的模型，更没法取样。肿瘤再难做，还可以取切片，心血管疾病再复杂，你可以研究血液，甚至肝不好，从小鼠身上切个肝儿就行。
所有的这些都可以在小鼠模型身上再现，但是大脑怎么办？难不成取个脑花，研究下小鼠记忆中都吃了什么饲料吗？
所以，归根到底，现在还是只能靠碰运气。但是有个药物可以说还真是“碰”上了，就是今天要说的治疗AD的国产新药。
脑病肠治，
未来医药研发的曙光
甘露特纳，怎么听也不像是个很牛逼的成分。但接下来我要讲的，可能会有点深奥，但如果你能看下去，一定会佩服中国科学家的脑洞大开。
肠道菌导致老年痴呆？
首先，这里要证明一个最最关键也是最基本的问题，肠道菌和大脑疾病要有因果关系。也就是说，是肠道菌群导致了老年痴呆的病情发展。如果没有这个前提，就没有药物研发的必要，最终还是变成了“对症治疗”。
科学家们这次用了转基因小鼠（Tg）作为患病实验动物模型，用它来和普通健康小鼠（WT）来作对照，相当于是用患者和正常人进行对照实验。科学家们发现，随着小鼠发病的时间延长（从2个月到9个月），两种功能不同的小胶质细胞（M1细胞：促进神经炎症和M2细胞：保护神经）发生了巨大变化。同时变化的，还有Th1和Th2这两种CD4+T细胞亚型。
确切的说，从发病初期到晚期，促炎的M1细胞和Th1细胞都处于显著上升状态，而能够保护神经的M2和Th2中后期明显降低。
小提示：
有人说，这几个细胞感觉和肠道菌没有关系啊？别着急，在我们做实验的时候，这些细胞就可以理解为，也叫Marker。只要实验人员能证明肠道菌和这些细胞有关系即可。
接下来，研究人员检测了不同发病时期的Tg小鼠肠道菌群。结果发现，在早期和晚期，菌群结构差异非常大。比如在2-3月龄小鼠肠道内，肠道菌富集与M2和Th2细胞正相关；而7-9月龄的小鼠肠道内，富集的肠道菌群和脑内Th1和M1细胞比例呈正相关。
小提示：
这个实验证明了肠道菌和AD有非常明显的相关性，但是还不能说明肠道菌导致AD的因果性。
有了，就差了，因此研究人员又做了接下来的几个实验。
实验：抗生素处理
1
当用混合抗生素（氨苄青霉素+链霉素+粘菌素）喂食Tg小鼠后，小鼠的肠道菌当然第一时间发生剧烈变化。这个不重要，Th1与M1细胞水平也发生了显著变化。
实验：同笼饲养
2
健康小鼠与患病小鼠，这两种老鼠放在一个笼子饲养之后，由于健康的WT小鼠会经常接触到患病Tg小鼠的粪便（和里面的菌群），不仅导致健康小鼠的肠道菌群与Tg的菌群越来越相似，最关键的是同笼的健康小鼠的Th1和M1细胞变的和患病小鼠一样，连脑部细胞因子的蛋白表达谱也变的几乎完全一致。
左边：同笼饲养的普通小鼠的Th1/M1细胞与患病小鼠接近；
右边：同笼饲养的普通小鼠脑部细胞因子表达谱与患病小鼠接近
小提示：
这个实验证明了为什么一家人的肠道菌群在很多地方非常相似，不是遗传，而是环境因素。
实验：粪菌移植
3
结果发现，把Tg小鼠的粪便移植健康小鼠后，脑部Th1细胞显著增加。而Tg小鼠在接受正常小鼠粪菌的移植后，Th1细胞比例明显减少。
上面三个正反试验就可以验证，肠道菌群不仅与脑部神经炎症有关，而且是因果关系。有了上面的结果，一切就有了头绪。
GV-崭露头角
官方描述的GV-的主要成分，是由不同分子量大小的低聚糖类化合物组成的混合物，从褐色海藻中提取制备而成。pH酸性，分子量小，大约在1kDa左右。
左边：GV-，右边：低聚半乳糖
可能对于学生物或者化学的不少人来说，分子结构有点眼熟，感觉怎么和低聚半乳糖益生元有点类似。没错，二者都属于酸性低聚糖类，pH都在2-4之间。
药物研发，都是从小鼠这种动物模型身上开始试验，GV-也不例外。Tg小鼠喂食GV-仅30天后，肠道菌群结构接近普通健康小鼠。同时，促炎的Th1和M1细胞比例下降，小胶质细胞的活化水平显著降低，细胞因子表达下降。
大家还记得我们之前提到的AD两大症状吗？没错，GV-的喂食显著降低了Tg小鼠脑内淀粉蛋白沉积以及Tau蛋白的磷酸化，同时显著改善了Tg小鼠的学习和认知能力。
非常不得了的结果，但还需要做更多的人体临床试验。去年刚结束的为期36周的三期临床试验（多中心，随机，双盲）表明，GV-可以有效改善轻度和中度老年痴呆患者的认知障碍。小鼠试验中的多项指标，细胞因子，Th1细胞比例，血液中苯丙氨酸水平等，都得到了重复，说明了在动物和人体内都有很好的效果。
用文章里的图片对GV-的作用原理做个总结。左边图：肠道菌失衡引发代谢产物失调，刺激外周免疫炎症，导致促炎免疫细胞Th1等侵润脑部，引发M1小胶质细胞活化，炎症生成，Tau蛋白过磷酸化+Aβ沉积，得老年痴呆。右边图：使用GV-干预肠道菌群结构后，代谢产物恢复正常，外周免疫炎症向大脑的反应被抑制，就可以抑制神经炎症，并减少Aβ沉积和Tau磷酸化，改善AD症状。
图片修改自文献
为什么会说这是
未来医药的曙光？
上面的结果说的看似轻松，其实是大量的中国科学家经过二十多年摸爬滚打才摸索出来的。如果没有这几年各种高通量测序技术的出现和肠道微生物组概念的普及，新药的上市估计还是个未知数。
好消息是，从这几年的新药研发趋势来看，科学家们都意识到，大量的疾病可能都起源于肠道，从最初的炎症性肠病到如今的湿疹，糖尿病，心血管疾病和老年痴呆，帕金森等神经性疾病。
图片来源：热心肠