年初，日本已制定了完备的进攻中途岛的作战方案，不日便将开拔向中途岛杀去，而尼米兹所率的美国太平洋舰队则在占据了绝对的情报优势下，决定见招拆招，尼米兹上将再把破译的电文和各种情报汇总一起后，正确地判断出日本的进攻目标是中途岛和阿留申群岛，且核心的战略目标为中途岛，于是决定其中全部作战力量保卫中途岛，下令加强中途岛的防卫力量，太平洋的空军部队火速前往中途岛，分散在太平洋上的潜艇全部集中到中途岛周围，在南太平洋航行的航空母舰企业号和大黄蜂号立即返航，加紧修理遭到重创的约克城号，必须在战斗前恢复战斗力。
由于掌握了日军具体的作战计划，尼米兹还特地的为日军准备了一份大礼，用回归珍珠港的两只独立舰队迎战庞大的日本舰队，斯普鲁恩斯少将指挥的第十六特混舰队，拥有企业号和大黄蜂号航空母舰，6艘巡洋舰和9艘驱逐舰，弗莱彻少将指挥的第十七特混舰队，拥有恢复了战斗力的约克城号航空母舰，2艘重巡洋舰和5艘驱逐舰，他们分别于5月28日和30日驶离珍珠港，奉命在6月2日傍晚在距离中途岛约海里的东北洋面上会合，列阵伏击南云的航空母舰，同时以中途岛为基地的水上飞机也紧张的展开半径为海里的严密警戒网，日夜巡逻搜索。
同样日本方面也并未放弃收集美军的信息。
5月18日，日军的水上侦察机在索罗门群岛东面发现了哈尔西中将的航空母舰，却没能给予重视。此外为了能更早的发现从夏威夷出击赶往中途岛的美军特遣舰队，日军决定在6月1日前用11艘潜艇在夏威夷北侧和南侧设置两条散开警戒线来监视地方动态，但这条警戒线直到6月3日才彻底完成，而美军舰队却在6月2日就已穿过日军的南侧警戒，正好打了个时间差。
5月27日，南云忠一的特遣舰队和登陆部队先行出发，两天后山本五十六率主力舰队也全部出动，是向东太平洋的攻击位置。尽管行动前已经严令保持无线电寂寞，但天有不测风云，舰队起航后不久，日方无线电接听到靠近封号海峡和塞班岛海面的美军潜艇不断发送电报，接着从威克岛起飞的侦察机也报告在中途岛附近的美侦察机和潜艇活动异常频繁。此外，由于迷雾有两艘战舰害怕发生碰撞，启用了无线电通信，结果其行踪被美军发现。
6月2日，日本第六舰队司令部向整个联合舰队通报它的无线电监听站，根据方位测定，收听到中途岛东北海面好像有两艘航空母舰相互用无线电联络。6月4日下午登陆部队舰队被美旗发现，随后美鱼雷攻击机击沉了日方一艘游轮，傍晚南云收到重巡洋舰，利根号发现没？水上侦察机的报告后，即派出赤城号航空母舰的三架战斗机追击，结果却把美军飞机给追丢了，而这一连串的不祥之兆并没有引起日军指挥官足够的重视。
时间来到了6月3日，日本联合舰队的各参战部队都进入了指定位置，次日凌晨按照预定计划，由南云指挥的担任主攻任务的机动部队，对中途岛开始了第一轮的攻击，架飞机离开航母飞向中途岛。这时停在岛上的各种美国飞机，由于事先得到美国巡逻侦察机发出的关于日机前来袭击的情报都已提前升空，随时准备迎战。6:30日机和美即遭遇，双方随即展开了激烈的空中搏杀，日本此次在中途岛进行了轰炸，虽然摧毁了一些军用设施，但并没有达到预期效果。因此正在返航的游泳大队长用无线电向赤城号航母报告，需要进行第二次袭击。
上午7点以后，从中途岛起飞的美国轰炸机开始分批对日本航空母舰进行攻击，结果未能命中目标，且大部分都被性能优异的零式战斗机击落。由于南云的机动部队遭到美机的攻击，使它毫不怀疑的认为需要对中途岛进行第二次袭击。但南云很快发现甲板上的93架飞机装载的是鱼雷和穿甲弹，可他们要袭击的是敌人的军舰，而不是陆上目标。于是南云立刻下令卸下鱼雷和穿甲弹，换装高爆炸弹。
正当舰上人员紧张的为飞机换弹的时候，日本侦察机向赤城号发出警报，在东北不到海里的海面出现了美国舰队。这个消息让南云大吃一惊，他没想到美国舰队来的这么快，于是他又命令还没有换上炸弹的飞机，鱼雷和穿甲弹就不要卸下来了，先起飞再说。
8:30袭击中途岛正在返航的第一批飞机出现在母舰上空，南云命令把母舰的甲板腾空，让返航的飞机降落。最后一架飞机降落完毕以后，南云命令舰队向北撤退，以便重新组织把所有的飞机都加满油，然后继续向敌舰队发动进攻。
由于南云舰队没有及时把准备对中途岛进行第二次袭击的飞机上卸下来的炸弹，安全的存放到弹药库，只是匆忙地堆放在飞机库里。准备完毕立即出发的命令已经下达时，美军的舰载轰炸机已经杀到几十架零式战斗机横空影机，成功击落了数10架美军飞机，挫败了此次进攻。
17架美国无畏式俯冲轰炸机自云端向赤城加贺猛扑过来，炸弹呼啸而下。同时18架无畏式轰炸机对苍龙号也发起了攻击，当时空中完全没有了日机，苍龙完全成了攻击的靶子，三艘日舰转瞬之间中弹起火，同时引爆了机库里的炸弹发生连环爆炸。
苍龙、加贺先后沉没，战舰上的许多官兵也葬身海底，南云被迫离开正在燃烧的赤诚号，改成正在附近巡逻的巡洋舰。此时此刻供南云指挥的还有完整的航空母舰飞龙号以及2艘战列舰，3艘巡洋舰和12艘驱逐舰，这就意味着日军仍有反击的能力。
6月4日中午飞龙号出动了18架俯冲轰炸机，在6架临时战斗机的保护下，向美国航空母舰约克城号发起攻击，重创约克城号。下午2:30受伤的约克城号又遭到日军10架鱼雷轰炸机的攻击，因海水大量涌入，船体开始倾斜，深受重伤的约克城号在6日那天又遭到日本潜艇发射的鱼雷攻击，灌满海水的约克城号最终彻底倾覆，逐渐从海平面上消失了。
6月4日下午3:45，美国侦察机确定了日军飞龙号航母的位置，在美国舰队西北大约海里的海面上，收到这个消息的斯布鲁恩斯将军立即下令出动飞机对其空袭，下午5点左右，从企业号上起飞的俯冲轰炸机对飞龙号发起猛烈进攻，并当场将其击沉，至此南云指挥的航母舰队遭到了灭顶之灾。
飞龙号遭美军飞机重创的电报后，山本依然认为他们还有足够的力量击败美国舰队。他们命令联合舰队各部队火速集中，山本打算把所有部队埋伏在中途岛北面投入夜战，届时他将拥有足够的战列舰和巡洋舰来赢得一次胜利，以弥补帝国海军在白天遭到的损失。毫无疑问，山本又一次寄希望于敌人按照他们的意图行动，寄希望美国舰队能继续西进。
然而斯普鲁恩斯是一位小心谨慎的指挥官，从对日本无线电情报所做的分析来看，一支庞大的舰队正从西北方向驶来，另外曾袭击阿留申荷兰港的航空母舰，也正从北面压过来，斯普伦斯断定在夜间追击南云的舰队是十分危险的。由于他的航空母舰不能在夜间出动飞机，这很容易让自己成为日本重型巡洋舰炮火的牺牲品。
于是斯普鲁恩斯命令舰队东撤，在黎明到来之后再回到中途岛附近水域，直到午夜，深蒙感到引诱美国人进行夜战的计划似乎有破产的危险，他开始担心如果黎明时他们离中途岛岸基飞机或离敌人航空母舰的舰载机太近，就会再次遭到袭击而导致更大的失败。山本不得不发出取消中途岛战役的命令，然而在这之前他却撒下一个弥天大谎，谎称几乎已遭全军覆没的敌人舰队正向东败退。
6月7日下午，美国舰载俯冲轰炸机又击沉击伤日本重巡洋舰各一艘，至此日本彻底失去了扭转战局的希望，不得不吞下惨败的苦果。
此役日本海军被击沉了4艘航母，赤城加贺、苍龙、飞龙和1艘重巡洋舰，损失飞机多架，0多人阵亡。美军的损失相对要小得多，被日军击沉一艘航母，约克城号一艘驱逐舰，损失飞机多架，阵亡余人。
可以说中途岛战役的失败是日本海军元气大伤，再也不可能像盟军发动如此大规模的攻势了。而作为当时全世界工业生产能力最强的美国，一旦将它的战争机器全速运转，并立即开启了航母下饺子模式。
到了年二战结束时，美国海军已拥有各类航母余艘，日本与美国国力上的巨大差距，决定了日本从向美国宣战的那一刻起就已经必输无疑。